Нарушения очищения бронхов и обструктивный синдром

В.Н. Солопов, И.В. Луничкина

НАРУШЕНИЯ ЭКСПЕКТОРАЦИИ И БРОНХИАЛЬНАЯ ОБСТРУКЦИЯ

В патогенезе бронхиальной обструкции у больных астмой и хроническим бронхитом важное значение имеет нарушение слизеобразования. Гиперпродукция секрета, его застой и накопление в дыхательных путях усугубляет нарушение бронхиальной проходимости, поддерживает хронический инфекционный процесс, существенно снижая эффективность антибактериальной и противовоспалительной терапии. Поэтому задача коррекции несостоятельного бронхиального дренажа занимает важное место в терапии обструктивных заболеваний легких.
По современным представлениям процесс эвакуации секрета из респираторного тракта зависит от: 1) эффективности мукоцилиарного механизма; 2) реологических свойств бронхиального содержимого; 3) эффективности кашля; 4) состояния бронхиальной проходимости. Используемые в клинической практике препараты имеют соответственно аналогичные точки приложения:
1) стимуляция цилиарной активности, купирование бронхоспазма (бета-2-адреномиметики, препараты теофиллина);
2) изменение реологических свойств бронхиального содержимого: а) разжижение секрета (тиолы, протеолитические ферменты); б) стимуляция продукции сурфактанта (бромгексин, амброксол); в) регидратация секрета (минеральные соли, эфирные масла), а также
3) уменьшение внутриклеточной продукции слизи (мукодин -карбоксиметилцистеин).
Несмотря на широкое применение экспекторантов и муколитиков различных механизмов действия, достаточно часто врач встречается с ситуациями невысокой эффективности применяемой отхаркивающей терапии. Причина — в отсутствии физиологичных и простых методов, позволяющих объективно оценить процесс очищения дыхательных путей, подобрать оптимальную терапию.
В этой связи возникла идея окрасить содержимое респираторного тракта больного каким-либо веществом и по времени экспекторации его с мокротой оценить темпы бронхиального очищения. В качестве индикатора для этой цели был выбран собственный гемоглобин обследуемых пациентов, который выделялся из эритроцитов венозной крови в количестве 1,0 г и ингалировался в дыхательные пути с помощью ультразвукового ингалятора (3). Наличие гемоглобина в последовательно собираемых каждые 6 часов порциях мокроты определяли с помощью качественной амидопириновой реакции. Выраженность качественной реакции оценивалась но интенсивности сине-фиолетовой окраски в сравнении с эталонной шкалой.
Время экспекторации (Техр) индикатора с мокротой является интегральным показателем, характеризующим вклад всех вышеперечисленных факторов в осуществление бронхиального клиренса. Проведенное обследование значительного числа больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом показало, что значения данного показателя варьируют в широком диапазоне — от 6 до 192 часов и зависят от формы, фазы и тяжести заболевания (табл. 1) (3).

Таблица 1. Значение Техр и показатели ФВД у обследуемых больных
(X±m)

Показатели Группа больных Достоверность
различия
p
эндогенная
(неатопическая)
бронхиальная астма
Хронический бронхит
(гнойный и
гнойно-обструктивный)
Техр, ч 41,5±3,4 85,2±10,2 <0,01
ЖЕЛ, ч 2,06±0,16 2,85±0,38 <0,05
ОФВ1, ч 1,15±0,13 1,92±0,34 <0,05
П75, л/сек. 1,44±0,23 2,44±0,53 <0,05
П50, л/сек. 0,78±0,14 1,66±0,47 >0,05
П25, л/сек. 0,25±0,05 0,72±0,2 <0,05

Как видно из данных табл. 1, несмотря на достоверно более выраженные нарушения функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой, Техр у них в 2 раза меньше, чем у пациентов с хроническим бронхитом. По нашему мнению, это связано с тем, что при хроническом бронхите ведущим механизмом в формировании обструктивного синдрома является нарушение бронхиального очищения, при бронхиальной астме главная роль принадлежит бронхоспазму и отеку слизистой. Вместе с этим время экспекторации у больных хроническим бронхитом существенно различалось в зависимости от формы заболевания (табл. 2) (1, 4).

Таблица 2. Техр у больных различными формами хронического бронхита
(X±m)

Техр, ч

Формы хронического бронхита
обструктивный необструктивный гнойно-обструктивный
31,0±4,1 64,7±4,3 116,1±7,8
Достоверность различий р1<0,01 р2<0,01
р1 - при сравнении с 1-ой группой, р2 - со 2-ой

Как видно из приведенных данных, по мере утяжеления бронхита увеличивается и Техр. В дальнейшем нами была разработана упрощенная модификация описанного выше метода исследования. В качестве стандартного индикатора для ингаляционного введения в дыхательные пути обследуемого использовался мелкодисперсный порошок гемсодержащих веществ (1). Его получение осуществлялось из донорской эритроцитарной массы. Для эндобронхиального введения порошкообразного индикатора (200 мг на одно исследование) использовалась предложенная нами модификация турбоингалятора спинхалер (1, 5). Определение наличия гемсодержащих веществ в выделяемой мокроте проводилось аналогично — амидопириновой реакцией. При сравнительном изучении двух методов исследования бронхиального клиренса выявлена сопоставимость полученных результатов (табл. 3).

Таблица 3. Сравнительная оценка двух методов исследования
бронхиального клиренса
(X±m)

Группа больных
хроническим бронхитом
Техр, ч Достоверность
различия p
по аутологичному
гемоглобину
по гемсодержащим
веществам
Необструктивный 31,4±4,3 30,0±10,3 >0,05
Обструктивный 59,3±5,7 68,8±6,6 >0,05
Гнойно-обструктивный 128,0±15,3 101,1±11,8 >0,05

По нашему мнению, этот факт свидетельствует о том, что Техр является объективным показателем эффективной бронхиального очищения. Возник закономерный вопрос: а каково нормальное значение показателя «время экспекторации»? С целью определения времени, в течение которого осуществляется выведение ингалированого индикатора из дыхательных путей у здоровых лиц, проведено обследование 40 добровольцев (4 группы по 10 человек), не имевших болезней органов дыхания, не куривших и не подвергавшихся воздействию профессиональных вредностей. После ингаляции индикатора у них получали бронхиальный секрет путем стимуляции его откашливания ингаляцией гипертонического раствора через различные отрезки времени: в 1 группе через 18, во 2 группе — 24, в 3 группе — 30 и в 4 группе через 36 часов. Число положительных н отрицательных реакций на присутствие индикатора в мокроте пациентов приведено в табл. 4.

Таблица 4. Результаты определения времени выведения индикатора у здоровых лиц

Результат качественной
реакции
Время исследования (ч)
18 24 30 36
Положительный 2 3 3 -
Отрицательный 8 7 7 10

Как видно, время эвакуации индикатора у здоровых субъектов не превышает 30 часов, что позволило нам принять это значение в качестве верхней границы нормы. С учетом этого факта можно сделать заключение, что нарушения экспекторации - имеют место у всех больных с обструкцией и отсутствуют при хроническом необструктивном бронхите. Имеется ли взаимосвязь состояния бронхиального очищения со степенью вентиляционных нарушений? Данные литературы по этому вопросу весьма противоречивы. Корреляционный анализ наших данных выявил наличие прямой зависимости между состоянием бронхиальной проходимости и величиной Техр только в группе больных обструктивным бронхитом (табл. 5).
По нашему мнению, это подтверждает наличие двух взаи-мосвязанных процессов: с одной стороны, бронхиальная обструкция (бронхоспазм, фиброз, стенозирование, гипертрофия слизистой) способствует нарушению бронхиального дренажа, с другой — гиперслизеобразование н замедление эвакуации секрета становятся ведущим механизмом формирования бронхиальной обструкции. Обращает внимание тот факт, что в группе больных гнойно-обструктивным бронхитом при наличии выраженных нарушений бронхиального клиренса корреляции между Техр и спирографическими показателями (за исключением П75-85) не выявлено.

Таблица 5. Коэффициент парной корреляции Техр (ч) с показателями ФВД
(в % к должным) у больных хроническим бронхитом по группам

Показатели Необструктивный
хронический бронхит
Обструктивный
хронический бронхит
гнойно-обструктивный
хронический бронхит
ЖЕЛ, ч 0,010
>0,05
-0,317
<0,05
-0,484
>0,05
ОФВ1, ч 0,120
>0,05
-0,374
<0,01
-0,188
>0,05
П25-75, л/сек. 0,175
>0,05
-0,374
<0,01
-0,151
>0,05
П75-85, л/сек. 0,099
>0,05
-0,373
<0,01
-0,585
<0,05

По-видимому, значительное нарушение экспекторации у пациентов этой группы в большей степени определяется гнойным характером воспаления в дыхательных путях, обусловливающим высокую вязкость мокроты и ее адгезию к стенке бронха (3).
Различная выраженность нарушений бронхиального дренажа у пациентов обследованных групп, вариабельность показателей Техр в пределах каждой группы свидетельствует о необходимости дифференцированного подхода к лечению с учетом эффективности назначаемых экспекторантов. Для объективной оценки воздействия отхаркивающих средств нами рассчитывался коэффициент «эффективность экспекторации», обозначающий уменьшение Техр на фоне приема препарата в процентах относительно исходных значений:

Эффективность =
экспекторации

Исходное Техр - Повторное Техр х100%
Исходное Техр

Пероральные экспекторанты

Нами проведена сравнительная оценка эффективности трех современных пероральных отхаркивающих средств: амброксола, бромгексина и мукодина. Исследовалось влияние этих препаратов на процесс экспекторации и реологические свойства мокроты (1, 3, 6, 8, 9). Результаты исследования адгезивных свойств мокроты в процессе лечения свидетельствовали о положительном влиянии амброксола и бромгексина на эту реологическую характеристику бронхиального секрета (рис. 1). Влияния мукодина на адгезию мокроты не выявлено, .в то же время на фоне его приема отмечено изменение вязкоэластических свойств (рис. 2). Однако несмотря на различие механизмов действия препаратов, по эффективности экспекторации они существенно друг от друга не отличались (табл. 6) (1,2).

Таблица 6. Эффективность экспекторации пероральных отхаркивающих средств
(X±m)

Препарат Эффективность экспекторации в % Достоверность различий
Амброксол 41,2±5,1
Бромгексин 37,9±8,6 р1>0,05
Мукодин 30,4±7,6 р2>0,05
р1 - при сравнении с 1-ой группой, р2 - со 2-ой

При этом полная компенсация нарушенного бронхиального очищения пероральными экспекторантами была достигнута при исходных значениях Техр до 48 часов. В случае же выраженного замедления эвакуации (свыше 54 ч.) эффективного восстановления бронхиального дренажа как по данным клинического обследования, так и по динамике Техр не наблюдалось (табл. 7).

Таблица 7. Динамика Техр на фоне пероральной отхаркивающей терапии
в зависимости от величины исходных значений
(X±m)

Величина Техр
в группах
Техр, ч Достоверность
различия p
исходное на фоне
лечения
до 48 ч. 36,4±2,9 24,4±4,8 <0,05
54-66 ч. 61,3±1,9 48,0±6,3 <0,05
свыше 72 ч. 105,5±8,1 49,1±6,7 <0,05

В связи с различием механизмов действия пероральных отхаркивающих средств повышение эффективности лечения может быть достигнуто при их комбинации, например, мукодин + амброксол, или при использовании аналогичных сочетаний.

Ингаляционные экспекторанты

Несмотря на многолетнюю историю применения ингаляций отхаркивающих средств данные об их эффективности весьма разноречивы, Вероятно, это связано с различием доз используемых лекарственных препаратов, режимов их введения, отсутствием объективных критериев эффективности проводимой терапии.
Для сравнительных исследований нами были выбраны два средства в ингаляционной форме: мукосольвин и натрия бикарбонат. Ингаляции бикарбоната натрия проводились двумя способами: 1) в виде аэрозоля 2% водного раствора по 15,0 мл и 2) в виде аэрозоля сухого мелкодисперсного порошка (5). Несмотря на различие механизмов действия и способов введения препаратов по эффективности экспекторации они были сопоставимы между собой (табл. 8).

Таблица 8. Эффективность экспекторации (в %) ингаляционных
отхаркивающих средств
(X±m)

Вид терапии Эффективность экспекторации Достоверность различий
Ингаляции мукосольвина 55,3±5,3
Ингаляции 2% раствора
натрия бикарбоната
58,4±3,8 р1>0,05
Ингаляция сухого аэрозоля
натрия бикарбоната
52,5±9,7 р2>0,05
р1 - при сравнении с 1-ой группой, р2 - со 2-ой

По-видимому, улучшение бронхиального очищения при ингаляционной терапии обусловлено не столько особенностями муколитического действия препаратов, сколько стимуляцией кашлевого механизма эвакуации секрета.
Полученные данные свидетельствовали о высокой эффективности аэрозольтерапии в восстановлении бронхиального дренажа (табл. 9). В то же время очевидно, что у больных с Техр свыше 72 часов компенсация бронхиального очищения не достигается.
Проведенные нами исследования и клинические наблюдения позволили предложить классификацию нарушений экспекторации (бронхиального очищения). При этом возможность полной коррекции нарушений 1 и 2 степени современными отхаркивающими средствами позволила рассматривать их как компенсированную стадию, а выраженное нарушение процесса бронхиального очищения 3 степени, не коррегирующееся экспекторантами, как декомпенсированную.

Таблица 9. Динамика Техр на фоне ингаляционной отхаркивающей терапии
в зависимости от величины исходных значений
(X±m)

Величина Техр
в группах
Техр, ч Достоверность различия
p
исходное на фоне лечения
до 48 ч. 43,5±2,9 12,0±4,2 <0,001
54-66 ч. 60,0±2,4 28,8±4,6 <0,001
свыше 72 ч. 107,1±5,7 45,6±4,9 <0,01

Таблица 10. Классификация нарушений экспекторации

Величина Техр Степень Стадия
6-30 ч 0
36-48 ч. 1 Компенсированная
54-66 ч. 2
72 ч и выше 3 Декомпенсированная

Как показывают приведенные данные, эффективность различных пероральных средств в коррекции мукологических нарушений не превышает 30-40%. По нашему мнению, это объясняется тем, что опосредованное воздействие на реологические свойства мокроты может улучшить ее транспорт до определенного предела, превысить который можно только при использовании способов активной санации дыхательных путей. Однако эффективность ингаляционной терапии, основанная на стимуляции кашлевого клиренса и оптимизации реологических свойств мокроты, также лимитирована — не превышает 50-60%. В связи с этим коррекция бронхиального дренажа должна быть дифференцированной в зависимости не от характера реологических свойств бронхиального содержимого, а от степени выраженности нарушений экспекторации и терапевтических возможностей используемого препарата. Нарушение экспекторации 1 степени может быть компенсировано назначением современных пероральных препаратов, 2 степени — ингаляционной терапией. Каковы же возможные пути терапевтической коррекции при нарушении 3 степени? Эмпирический подход клиницистов определил тактику в отношении этих пациентов. Как правило, она предусматривает санационные бронхоскопии, эндобронхиальные инстилляции и пр. Однако данные методы лечения не обеспечивают достаточного и продолжительного эффекта, ограничено число процедур. Как показали наши исследования, эффективное восстановление и поддержание оптимального бронхиального клиренса в этой ситуации может быть достигнуто, во-первых, воздействием на реологические свойства бронхиального содержимого, во-вторых, стимуляцией его отхаркивания и, в-третьих, предотвращением патологической трансформации вновь образующего секрета в вязкоэластический гель.
Процесс формирования в просвете бронхов патологического геля, отхаркиваемого больным в виде «стекловидной» или резиноподобной мокроты, можно представить следующим образом (рис. 3). Известно, что в норме бронхиальный секрет представляет собой вязкий раствор гликопротеинов с низкой степенью структурированности (рис. 3 а). В патологических условиях воспалительной экссудации, уменьшения рН среды, снижения поверхностной активности и изменения соотношения Фаз гель-золь секрета наблюдается изменение конформации молекул гликопротеинов и «прошивание» геля водородными, кальциевыми и дисульфидными связями с формированием сетчатой структуры. Аналогами этого процесса являются изменения в системах раствор крахмала — гель крахмала, раствор желатина — гель желатина, каучук — резина.
Основная роль в формировании вязкоэластического геля в бронхиальном содержимом принадлежит прочным дисульфидным связям, образующимся в результате окисления сульфгидрильных (SН) групп гликопротеинов. В этой связи мы пришли к заключению, что содержимое свободных SH-групп в бронхиальном отделяемом может быть показателем, отражающий степень структурированности этой системы (7).
Концентрация SH-групп в мокроте при определении методом титрования ртутной спиновой меткой 4-хлормеркур - 2,2,6,6-тетрометилпиперидин - 1-оксил на радиоспектрометре ЭПР в обострении заболевания составила 0,34±0,03х10 моль/л, в периоде наступающей ремиссий — 0,89±0,06х10 моль/л (р>0,05). Аналогичная динамика — увеличение количества SH-групп в различные фазы воспалительного процесса — отмечена и другими авторами при определении их содержания в слизистой бронхов (12). По мнению исследователей, это отражает процесс морфологического восстановления мерцательного эпителия. Подобная синхронная динамика содержания SH-групп в слизистой бронхов и бронхиальном содержимом позволяет высказать предположение о «пришивании» дисульфидными связями молекул гликопротеинов к поврежденной слизистой бронха (7). Это нашло косвенное подтверждение в том, что у 10 наблюдаемых нами больных с выраженными нарушениями экспекторации и неэффективностью отхаркивающих средств удалось вызвать обильное отхождение мокроты внутривенным введением 250 мг 2,3-димеркаптопропансульфоната натрия (унитиола). Предварительное ингаляционное введение этого препарата было неэффективным. Это следует объяснить тем, что при парентеральном введении унитиол разрывает дисульфидные связи со стороны стен и бронха, секретируясь через нее. При ингаляционном введении унитиол попадает в просвет бронха, не влияя на пристеночный слой слизи. Механизм фиксации молекул гликопротеинов к поврежденной слизистой является, с одной стороны, защитным, так как предохраняет последнюю от дальнейшего повреждения, а с другой — патологическим, так как способствует формированию обтурационного синдрома.
Все вышесказанное обосновывает значимость воздействия на серосодержащие группировки бронхиальной слизи для предотвращения ее структурирования в вязкоэластический гель. Теоретически возможно не только разрушение дисульфидных связей мокроты тиолами, но и блокирование SH-групп гликопротеинов секрета. В этом случае связанные с блокатором SН-группы потеряют способность к окислению и образованию дисульфидных связей геля. Это предположение возникло у нас в процессе лечения больных ингаляциями смеси натрия бикарбоната, аскорбиновой кислоты и сульфата меди по методике, описанной ранее (10,11). К 20-25 дню ингаляции в бронхиальном отделяемом свободные SH-группы практически не определялись — даже в концентрации 10 моль/л спиновая метка оставалась несвязанной. Это послужило основанием для использования ионов меди в комплексной программе ингаляционной терапии в сочетании с другими препаратами: влияющим на рН, поверхностно-активные свойства секрета и пр.
В комплексе ингаляций используются как общеизвестные препараты, так и наша оригинальная композиция «сольвазин» на основе блокаторов сульфгидрильных групп. Ингаляции проводятся в 2 этапа:
1) на первом этапе осуществляется разжижение бронхиальной слизи и стимуляция ее откашливания;
2) на втором этапе — после очищения и санации респираторного тракта — проводятся ингаляции, направленные на предотвращение обтурации и поддержание постоянного оттока слизи из бронхов.
Несмотря на то, что нарушение экспекторации только один из многих механизмов формирования обструкции, его эффективная коррекция позволяет существенно улучшить состояние бронхиальной проходимости и течение заболевания у пациентов с ХОЗЛ.
Приводим наблюдения.
Больная Р., 32 года, диагноз: неатопическая (эндогенная) бронхиальная астма, тяжелое течение. Больна 5 лет, последний год не работает в связи с непрерывно рецидивирующим течением заболевания. Трижды находилась в отделении реанимации по поводу астматического статуса. При поступлении состояние средней тяжести. Экспираторная одышка. Аускультативно — масса сухих свистящих хрипов. Умеренная тахикардия - до 96 в мин. В анализе крови — эозинофилия, лимфопения, увеличение СОЭ до 20 мм в час. Микроскопическое исследование мокроты: лейкоциты покрывают все поле зрения, единичные эозинофилы. Проводилась терапия бронхолитическая (эуфиллин), антибактериальная (кефзол), пероральными отхаркивающими средствами. На фоне лечения исчезли тяжелые приступы удушья, улучшилась бронхиальная проходимость, уменьшились проявления инфекционного воспаления.
В анализе крови: нормальная лейкоцитарная формула, СОЭ — 10 мм/ч. В анализе мокроты: лейкоциты до 10 в поле зрения, эозинофилы — единицы.
Исследование экспекторации выявило ее нарушение и даже в фазе наступающей ремиссии — 48 часов. Для коррекции бронхиального дренажа была назначена комплексная отхаркивающая терапия. Ежедневно с помощью индивидуального ультразвукового ингалятора больная очищала бронхиальное дерево от скапливающегося секрета. Динамика спирографических показателей и реологических свойств мокроты на фоне лечения приведена в табл. 11.

Таблица 11. Динамика спирометрических показателей
и реологических свойств мокроты у больной Р

Время исследования ЖЕЛ, л ОФВ1, л ОФВ1,%
к ЖЕЛ
П75,л/с П50,л/с П25,л/с Вязко-эластические
свойства отн. ед.
После выписки
из стационара
3,95 2,08 52 2,3 1,0 0,5 2,2
После 2 месяцев
ингаляций
4,13 3,26 78 6,3 3,0 1,3 1,2
После 6 месяцев
ингаляций
4,12 3,42 87 6,0 3,7 1,8 1,2

Ежедневно на фоне санационных ингаляций она откашливала 50-70 мл невязкого секрета. В течение года, пока осуществлялась данная терапия курсами по 2-3 месяца (с перерывами по 4-5 дней), не было ни одного обострения заболевания, хотя пациентка трижды переносила острые вирусные инфекции верхних дыхательных путей. В течение 3 лет после проведенного курса лечения не было отмечено выраженных обострений бронхиальной астмы. Периодически возникающее затруднение дыхания эффективно купируется беротеком.
Больная С., 49 лет. Диагноз: неатопическая (эндогенная) бронхиальная астма, средней тяжести течения. Больна свыше 10 лет, обострения заболевания провоцируются вирусными респираторными инфекциями и нервно-психическими перегрузками. В течение последнего года отмечается непрерывно рецидивирующее течение заболевания, более тяжелые приступы удушья, непродуктивный кашель.
Обследование и лечение проводилось по той же программе, как и больной Р. Техр составило 54 часа. Спустя 2 месяца от начала отхаркивающей терапии пациентка самостоятельно прекратила ингаляции. Динамика спирографических показателей и реологических свойств мокроты представлена в табл. 12.
Следует отметить, что обтурационный синдром формируется у больных бронхиальной астмой в отличие от пациентов с хроническим бронхитом при менее выраженных нарушениях экспекторации, так как обструкция усугубляется бронхоспазмом и воспалительным отеком слизистой. Поэтому даже незначительные нарушения экспекторации в сочетании с выраженным спазмом и отеком могут привести к полной обтурации дыхательных путей. Именно поэтому прекращение санационных ингаляций сопровождалось регрессом спирографических показателей и ухудшением реологических свойств мокроты.

Таблица 12. Динамика спирометрических показателей
и реологических свойств мокроты у больной С

Время исследования ЖЕЛ, л ОФВ1, л ОФВ1,%
к ЖЕЛ
П75,л/с П50,л/с П25,л/с Вязко-эластические
свойства отн. ед.
После выписки
из стационара
2,56 2,11 82 4,5 2,8 0,8 2,2
После 2 месяцев
ингаляций
3,16 2,75 87 5,6 4,0 1,5 1,15
После 2 месяца после
прекращения
лечения
2,89 2,3 83 4,2 2,9 0,7 2,5

Наш опыт свидетельствует о том, что выраженное нарушение экспекторации, в основе которого лежат изменения слизистой бронхов: атрофия мерцательного эпителия, гиперплазия бокаловидных клеток и пр., — требует длительной систематической корригирующей терапии, направленной на поддержание оттока бронхиального содержимого. При обследовании у 20-30% больных астмой и у 70-85% больных хронический бронхитом выявляются выраженные нарушения экспекторации. Результаты лечения более чем 200 больных с этой патологией позволяет утверждать, что эффективная коррекция и профилактика этих нарушений приводит к стойкой ремиссии заболевания.

Изд. Пульмонолог, 1989, Москва.