Как улучшить бронхорасширяющую терапию

В.Н. Солопов, И.В. Луничкина

НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АДРЕНОМИМЕТИКОВ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Медицинский кооператив «Пульмонолог»

Важными патогенетическими механизмами формирования обструктивного синдрома у больных бронхиальной астмой являются бронхоспазм и воспалительный отек слизистой оболочки [7, 8]. В ряде исследований отмечается, что вклад каждого из этих компонентов в нарушение бронхиальной проходимости может существенно различаться в зависимости от формы заболевания, конкретной клинической ситуации и индивидуальных особенностей больного [1, 5, 8]. С целью подбора препаратов, наиболее эффективно купирующих приступы удушья в каждом конкретном случае, многие авторы рекомендуют проведение фармакологических спирометрических тестов. С. этой целью широко применяются адреномиметики — как селективные (беротек, сальбутамол), так и неселективные (адреналин, эфедрин). Сравнение эффективности этих препаратов по их влиянии) на Функцию внешнего дыхания в ряде случаев даст информацию о выраженности бронхоспастического и воспалительно-отечного механизмов обструкции [1, 3]. Однако во многих ситуациях результаты тестирования нельзя оценить однозначно и точно. Так, в случае одновременно высокого прироста показателей функции внешнего дыхания (ФВД) как на бета-2-агонисты, являющиеся селективными бронхоспазмолитиками, так и на неселективные адреномиметики — адреналин или эфедрин, — нельзя решить вопрос о наличии и тем более о выраженности воспалительно-отечного компонента обструкции. С целью повышения точности при проведении фармакологических проб нами предложена модифицированная схема двухэтапного тестирования: вначале с селективным бета-2-агонистом беротеком, а непосредственно после него — с адреналином или эфедрином. Идея такой схемы проведения проб заключается в том, что применение адреналина или эфедрина непосредственно после бета-2-агониста, снимающего спазм бронхиальной мускулатуры, позволит селективно оценить их альфа-стимулирующее действие и тем самым количественно выразить степень воспалительно-отечного компонента [6]. Модифицированная схема проведения фармакологических спирометрических проб дала нам возможность более дифференцирование подходить к выбору препаратов при составлении ингаляционных программ. Однако в ходе, обследования большого контингента больных был выявлен ряд недостатков этой схемы, главным из которых является выраженное кардиостимулирующее действие адреналина и эфедрина, усиливающееся частичной неселективностью беротека, также нередко вызывающего сердцебиение и мышечную дрожь. В этой связи возникла идея вместо адреналина или эфедрина при проведении двухэтапного фармакологического тестирования и составлении ингаляционных программ использовать препараты с преимущественно противоотечным альфа-стимулирующим действием. В оториноларингологии для снятия отека слизистой оболочки при острых воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей широко применяются нафтизин и галазолин. По своему воздействию на адренорецепторы они относятся преимущественно к альфа-стимуляторам [2] и в отличие от других средств этой группы, например мезатона, оказывают гораздо менее выраженное вазопрессорное действие. Целью данного исследования явилась разработка программы фармакологического тестирования, а также ингаляционной терапии с применением нафтизина и галазолина.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы 75 больных (35 мужчин и 40 женщин в возрасте от 15 до 60 лет) с достоверно установленным диагнозом бронхиальной астмы (были проведены рентгенологическое, аллергологическое, иммунологическое обследование, исследование крови и мокроты). У 12 пациентом диагностирована .атоническая форма заболевания и у 46 — инфекционная. У 6 больных выявлена непереносимость нестероидных противовоспалительных средств в сочетании с полипозом носа, у 8 — пищевая непереносимость. У 23 больных на момент исследования астма расценена как смешанная, так как, с одной стороны, у них ранее была выявлена сенсибилизация к аллергенам домашней пыли, а с другой — установлены клинические и лабораторные признаки инфекционно-воспалительного процесса с очагами хронической инфекции (хронический тонзиллит, хронический гайморит).

Таблица 1. Результаты предварительного фармакологического тестирования
(X±m)

Группы
больных
Фармпрепарат Прирост показателей ФВД, в % от должных величин
ОФВ1 П75 П50 П25
1-ая Беротек
Адреналин
18,6±2,40*
4,2±0,78
26,8±1,74*
5,2±0,96
28,4±2,23*
4,8±0,64
24,6±1,98*
4,6±1,01
2-ая Беротек
Адреналин
9,6±1,52
20,9±1,76**
8,8±1,36
19,4±2,12**
7,1±1,41
20,7±3,16**
8,4±1,56
20,1±3,25**

Примечание. Одна звездочка - р1 и две звездочки - достоверность различия в эффекте действия препаратов соответственно в 1-й и 2-й группах.

Всем больным проведено предварительное фармакологическое тестирование по следующей схеме: 1) исходное исследование ФВД, 2) ингаляция О,4 мг (2 дозы) беротека, 3) повторноеисследование ФВД через 20 мин, 4) ингаляция 0,5 мг (0,5 мл 0,1% раствора) адреналина, 5) повторное исследование ФВД через 10 мин. Для ингаляции адреналина использовали ингалятор АИИП-1 в режиме прерывистого распыления с подачей аэрозоля на вдохе.
По результатам предварительного тестирования отобраны обследованные (51), составившие 2 группы: в 1-ю вошел 21 больной с выраженным приростом показателей ФВД на беротек, во 2-ю — 30 больных с незначительной динамикой после ингаляции беротека и выраженным улучшением ФВД после применения адреналина. Затем отобранным пациентам проводили повторное фармакологическое тестирование по той же схеме, но вместо адреналина использовали нафтизин в той же дозе — 0,5 мг (0,5 мл 0,1% раствора). В процессе подбора ингаляционных программ и оценки бронхолитического эффекта составляемых композиций, помимо нафтизина, использовали и другой противоотечный препарат - галазолин.
ФВД исследовали с помощью автоматического спироанализатора и спирографа «Метатест-1». При использовании автоматического спироанализатора определяли следующие показатели: ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, П75, П50 и П25 — поток воздуха при объеме соответственно 75, 50 и 25% форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), при исследовании ФВД на спирографе «Метатест-1» рассчитывали ОФВ1. Индивидуальный контроль состояния ФВД в процессе отбора больных и их лечения бронхолитиками осуществляли с помощью пикфлоуметров фирмы «Clement Clarke International Ltd.», позволяющих определить максимальный поток выдыхаемого воздуха. Результаты оценивали по изменению показателей в процентах по отношению к должным значениям. Достоверными считались результаты в случаях, когда прирост определяемых показателей превышал 10% по отношению к должным величинам. За 6 ч до обследования отменяли симпатомиметики и холинолитики, а за 12 ч — препараты теофиллина.

Таблица 2. Изменение показателей ФВД после ингаляции нафтизина у обследованных
(X±б)

Группы
больных
Прирост показателей ФВД, в % от должных величин
ОФВ1 П75 П50 П25
1-ая 3,8±0,96 4,4±1,12 4,2±0,71 5,1±1,09
2-ая 15,8±1,68 18,18,2±1,96 21,6±2,98 20,9±2,91

РЕЗУЛЬТАТЫ

По результатам предварительного фармакологического тестирования (табл. 1) в 1-й группе было 5 больных с атонической (аллергия к пыльце трав и деревьев) и 16 — с инфекционной формой заболевания. 2-ю группу составили остальные больные с атонической (аллергия на домашнюю пыль) и инфекционной формами заболевания, а также все пациенты с аспириновой и пищевой непереносимостью.
Как видно из приведенных данных, у больных 1-й группы прирост показателей ФВД на беротек был достоверно выше (P1<0,05), чем на адреналин. Во 2-й группе, наоборот, эффект от беротека был незначительным, а показатели ФВД улучшились достоверно (Р2<0,05) только после ингаляции адреналина, что, очевидно, свидетельствует о преобладании в обструкции воспалительно-отечного компонента. Это совпадает и с данными литературы о большей эффективности неселективных симпатомиметиков, оказывающих дополнительно альфа-стимулирующее противоотечное действие при некоторых формах заболевания, в частности при пищевой астме [5].
При повторном фармакологическом тестировании с нафтизином вместо адреналина получены аналогичные результаты (табл. 2).
У 8 пациентов 1-й группы выявлено снижение показателей ФВД на ингаляцию как адреналина, так и нафтизина, в среднем на 9-12% (X±s). Так, при использовании адреналина уменьшение ОФВ1, составило 6,2±3,4%, П75 — 6,6±2,2%, П50 — 5,4±2,01%, П25 —7,6±2,9%; при применении нафтизина уменьшение ОФВ1, было на 7,1±2,4%, П75 — на 5,6±1,9%, П50 — на 5,8±2,1%, П25 — на 6,7±3,1%. Это расценено нами как возникновение альфа-стимулированной бронхоконстрикции — явления, ранее описанного в литературе [4, 8, 9, 11, 13]. Отметим, что у 5 из этих больных одновременно с ухудшением показателей ФВД зарегистрировано повышение артериального давления (АД) до 160-190/90-110 мм рт. ст. Из анамнеза выяснилось, что все они наблюдаются и получают лечение по поводу артериальной гипертензии. Помимо повышении АД при проведении фармакологических проб после ингаляции адреналина у 9 больных отмечено увеличение частоты сердечных сокращений до 96-124 в минуту и у 6 — появление мышечной дрожи. При использовании нафтизина подобные побочные реакции нами не наблюдались.

Таблица 3. Влияние дозы добавляемого к беротеку альфа-адреномиметика на ФВД
(X±б)

Добавляемый
фармпрепарат
Прирост ОФВ1, в % к должным величинам
при дозе добавляемого aльфа-адреномиметика
P
0,2 мг 0,5 мг
Нафтизин 14,8±3,91 20,3±5,60 >0,05
Галазолин 17,3±5,02 19,1±4,18 >0,05

Таким образом, в процессе фармакологического тестирования но указанной выше схеме выявлено, что ингаляция альфа-стимулятора на фоне предварительного введения бета-2-агониста вызывает разнонаправленные реакции: в одних случаях — незначительную альфа-стимулированную бронхоконстрикцию, в других — противоотечный бронхолитический эффект. В последнем случае препаратами выбора для купирования приступов удушья у больных могли бы стать комбинации традиционных, бронхоспазмолитиков (бета-2-агонистов, холинолитиков с селективными альфа-стимуляторами, оказывающими противоотечное действие и не вызывающими в отличие от адреналина пли эфедрина выраженного кардиостимулирующего эффекта. При выборе альфа-стимуляторов предпочтительными являются более «мягкие» препараты — нафтизин или галазолин, которые в отличие от других средств, например мезатона, не обладают мощным вазопрессорным эффектом.
На основании результатов фармакологических проб 30 больным 2-й группы для ингаляционного лечения к традиционным бронхоспазмолитикам беротеку, сальбутамолу, беродуалу и атровенту добавляли противоотечные средства нафтизин и галазолин в дозе от 0,2 до 1,0 мг. Клиническое наблюдение за пациентами и контроль ФВД выявили более эффективное купирование и в ряде случаев урежение приступов удушья, а также субъективное улучшение откашливания мокроты этими больными. Интересен тот факт, что по данным ФВД не выявлено достоверного различия в эффективности купирования приступов удушья в зависимости от дозы добавляемого к бета-2-агонистам (в частности, к беротеку) нафтизина или галазолина (табл. 3). Причем доза выше 0,5 мг часто вызывала у больных повышение АД, в связи с чем можно сделать вывод, что количество добавляемого альфа-стимулятора не должно превышать 0,2-0,5 мг на ингаляцию и подбор должен быть индивидуальным.
Индивидуальный контроль эффективности купирования приступов удушья по данным пикфлоуметрии (процент прироста пиковой скорости выдыхаемого воздуха после проведенной ингаляции) выявил следующие результаты:
а) ингаляция 2 доз атровента — 10,3±1,87%;комбинация 1 дозы атровента с 0,5 мг нафтизина или галазолина — 26,0±3,99%;
б) ингаляция 2 доз беротека или сальбутамола — 12,8±2,26%; комбинация 1 дозы беротека или сальбутамола с 0,5 мг нафтизина или галазолина — 23,9±3,63%;
в) ингаляция 2 доз беродуала или сочетание: 1 доза сальбутамола + 1 доза атровента — 11.2±2,08%; комбинация этих же средств с 0,5 мг нафтизина или галазолина — 27,0±4.20%.
Отсутствие достоверного различия (р>0,05) в улучшении показателей ФВД по данным пикфлоуметрии при назначении больным 2-й группы комбинаций различных бронхоспазмолитиков (бета-2-агонистов, холинолитиков или их сочетаний) с противоотечными средствами дополнительно свидетельствует, что основным механизмом обструкции у этих пациентов является не бронхоспазм, а отек слизистой оболочки бронхиального дерева, в основе которого лежит воспаление, являющееся, по современным представлениям, ключевым звеном патогенезе астмы [10, 12]. Поэтому при лечении данной категории больных помимо бронхоспазмолитиков в комбинации с противоотечными препаратами целесообразно добавлять и противовоспалительные средства, в частности кортикостероиды (ингаляционные или пероральные). В процессе проводимой терапии результаты фармакологического тестирования могут существенно изменяться, что мы отметили при лечении больных 2-й группы, 10 из которых проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1,0 г однократно, а остальным — пероральными кортикостероидами (преднизолоном, триамсинолоном) по обычным схемам, начиная с 6-8 таблеток с постепенным снижением дозы до полной отмены препарата. При проведении фармакологического тестирования исходный прирост ОФВ1 на ингаляцию беротека в период обострения у этих пациентов составил 9,6±1,52%, при использовании адреналина — 20,9±1,76%. После курса противовоспалительной терапии кортикостероидами на фоне значительного клинического улучшения этот же показатель составил при ингаляции беротека — 21,4+1.83% и адреналина - 8,8+1,41%, т. е. воспалительно-отечный вариант обструкции сменился бронхоспастическим, при котором ситуация лучше контролируется бета-2-агонистами. В этой связи для наиболее точного подбора систематической ингаляционной терапии фармакологическое тестирование лучше проводить в динамике: в исходном состоянии, затем после каждого последующего курса лечения.
Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать использование селективных противоотечных средств нафтизина, галазолина и др. для проведения фармакологических спирометрических проб с целью диагностики воспалительно-отечного варианта обструкции, составления индивидуальных ингаляционных программ и повышения эффективности существующих бронхоспазмолитических препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Замотаев И.П. и др. // Сов. мед. — 1977. — №12. — с. 19-23.
2. Маркова И.В. и др. // Фармакология. — М., 1979. — с. 166.
3. Палеев Н.Р. и др. // Хронические неспецифические заболевания легких. — М., 1985. — с. 65.
4. Рябова К.Г. и др. // Эпидемиология и диагностика неспецифических заболеваний легких.— Саратов, 1988. — с. 161.
5. Сокуренко С.И. Клинико-функциональные особенности нутритивной бронхиальной астмы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1987.
6. Солопов В.Н. // Лечение, неотложная помощь, профилактика неспецифических заболеваний легких: Вопроси реабилитации и организации пульмонологической помощи. — Саратов, 1988. — с. 113-115.
7. Федосеев Г.К. // Руководство по пульмонологии. — Л. 1984, с. 282-308.
8. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. -- М., 1985.
9. Gershwin М. Е. Bronchial Asthma. — New York 1981, — P. 364.
10. Morley J. Smith D. // Agents a. Actions. — 1989 — Vol. 26. — P. 31-39.
11. Patel K., Kerr J. // Clin. Allergy. — 1975. — Vol. 3. — Р. 439-448.
12. Reed С. Е. // J. Allergy. — 1986. —Vol. 77. — P. 537-543.
13. Spashall P. et al. // Clin. Sci. — 1978. — Vol. 54. — P. 283-289.

ADRENOMIMF.TIC DRUGS: NEW DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC
ASPECTS IN BRONCHIAL ASTHMA

V. N. Solopov, I. V. Lunichkina

Summary

It is suggested to use alfa-stimulating effect of naphthyzine and halazoline for pharmacological spirometric testing in evaluating the inflammatory-edematous componert of bronchial obstruction. Those antiedemics combined with standard bronchospasmolytics (beta-2-agonists and cholinolytics) proved effective in arresting episodes of asphyxia. Optimal doses of naphthyzine and halazoline, related side effects have been clarified in case of their addition to selective beta-2-agonists, cholinolytics and combinations thereof. In contrast to nonselective adrenomimetic drugs adrenaline and ephedrine, naphthyzine, halazoline or similar medicines do not produce cardiostimulation this justifying their use in combination with selective bronchospasmolytic berotec, salbutamole, berodual and atrovent.

«Клиническая медицина» 1991, №2, с. 55-58