Роль серосодержащих соединений в бронхолегочных болезнях

В.Н. Солопов, И.И. Резников, А.Г. Чучалин

РОЛЬ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ
Кафедры внутренних болезней п/ф (зав. — акад. АМН СССР проф. А.Г. Чучалин)
и медицинской и биологической физики (зав. — проф. А.Н. Ремизов)
2 ММИ им. Н.И. Пирогова

В современной литературе имеется много сообщений о роли серосодержащих структур — сульфгидрильных групп и дисульфидных связей — в патогенезе заболевания, а также в физиологических и биохимических процессах. Серосодержащие группы, обладая высокой реакционной способностью, входят в состав активных центров гормонов, ферментов, рецепторов [6]. Например, окисление сульфгидрильных групп аденилатциклазы уменьшает, а восстановление — увеличивает ее активность, что может направленно изменять уровень циклических нуклеотидов, выполняющих функцию вторичных передатчиков в организме [7]. Имеются данные о важной роли сульфгидрильных групп в мышечном сокращении, делении клеток, окислительном фосфорилировании, перекиснем окислении, фотосинтезе, радиационном поражении, нервной деятельности, в частности в нейромедиаторных процессах. Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о наличии в a-адренорецепторах и М-холинорецепторах высокореактивных сульфгидрильных групп, а в бета-адренорецепторах и Н-холинорецепторах — дисульфидных связей [7, 8, 12], воздействие на которые изменяет рецепторную активность. Исследование серосодержащих групп имеет и диагностическую ценность: определение содержания сульфгидрильных групп в сыворотке крови у больных с заболеваниями центральной нервной системы показало зависимость их уровня от вида заболевания (опухолевые, воспалительные) и его активности [4]. Активность патологического процесса при заболеваниях печени, в частности при циррозах, соответствует снижению содержания сульфгидрильных групп в сыворотке крови по сравнению с нормой [5]. Эффективно проводимая терапия и достижение ремиссии при этих заболеваниях сопровождаются повышением уровня свободных сульфгидрильных групп.
Модификация серосодержащих групп широко используется в лекарственной терапии. В современной фармакопее имеется большое количество препаратов, механизм действия которых заключается во взаимодействии с сульфгидрильными группами и дисульфидными связями (блокаторы, тиоловые соединения). Сложная архитектоника сульфгидрильных групп, неравномерное распределение их по органам и тканям дают возможность путем воздействия на них получать разнообразные лекарственные эффекты. Например, ртутные диуретики избирательно блокируют сульфгидрильные группы сукцинатдегидрогеназ почек, в результате чего угнетается реабсорбция электролитов с последующим увеличением диуреза [3]. Противосифилитические препараты (новарсенол, осарсол и др.) блокируют сульфгидрильные группы жизненно важных ферментов трепонем, что и определяет их специфическую активность [3]. Особенно широкий спектр терапевтического воздействия имеют препараты другого химического строения — тиолы, т.е. соединения, содержащие свободные сульфгидрильные группы. По химическому строению различают моно- и дитиолы. К первым относятся: ацетилцистеин (мукосольвин), мистаброн — отхаркивающие и муколитические средства, мерказолил — антитиреоидный препарат, пеницилламин — препарат для лечения аутоиммунных заболеваний и болезни Вильсона — Коновалова. К дитиолам относятся хорошо известные препараты — БАЛ, унитиол и сукцимер (дитиол янтарной кислоты). Механизм действия тиолов заключается, во-первых, в их способности разрывать (восстанавливать) дисульфидные связи патологических субстратов (мокроты — отхаркивающее и муколитическое действие, иммуноглобулинов — нарушение образования патологических иммунных комплексов) и, во-вторых, инактивировать и связывать токсические агенты (тяжелые металлы при интоксикациях, сердечные гликозиды, избыток меди при болезни Вильсона — Коновалова) [3], а также повышать содержание сульфгидрильных групп в организме. Экспериментальными исследованиями установлено, что дитиолы обладают антиоксидантными свойствами и блокируют реакции перекисного окисления, причем водорастворимые (унитиол) действуют преимущественно экстрацеллюлярно, а жирорастворимые (БАЛ) — внутриклеточно [1, 7]. Поэтому многие исследователи считают показанным применение этих средств при различных патологических состояниях: воспалении, аутоиммунных заболеваниях, токсемиях различной этиологии и т.д. Например, имеются данные об успешном применении унитола в лечении диабетических полинейропатий [2], одним из патогенетических звеньев которых является снижение в организме уровня свободных сульфгидрильных групп.
У больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких (ХНЗЛ) тиоловые производные используются в основном в качестве отхаркивающих средств. Одно из главных патогенетических звеньев в развитии обструктивного синдрома у больных ХНЗЛ — нарушение мукоцилиарного транспорта. Следствием этого является накопление в дыхательных путях секрета с высокими вязкоэластическими свойствами, препятствующими его эвакуации. Как известно, мокрота представляет собой структурированный гель, образованный молекулами гликопротеинов, связанными между собой поперечными связями, в том числе и дисульфидными. Тиоловые производные — ацетилцистеин (мукосольвин), мистаброн —разрывают дисульфидные «сшивки» в мокроте, вызывая ее разжижение и облегчая отхаркивание. Муколитическое действие оказывает и унитиол, не уступающий по эффективности ацетилцистеину. Недостатком этих препаратов, ограничивающим их применение, является вызываемый ими у больных бронхиальной астмой бронхоспазм. Вследствие этого тиоловые производные абсолютно противопоказаны этой группе больных. Механизм бронхоспазма вероятно заключается в развитии бета-блокады при взаимодействии тиолов с дисульфидными связями бета-2-адренорецепторов вследствие их инактивации. В отличие от указанных препаратов производное ацетилцистеина карбоксиметилцистеин (мукодин) обладает высокой отхаркивающей активностью и практически не вызывает бронхоспазма, так как не содержит свободных сульфгидрильных групп. На бронхиальную секрецию мукодин оказывает сочетанное действие. Он уменьшает внутриклеточное образование слизи, угнетая секреторную активность бокаловидных клеток, оказывает секретолитическое действие и способствует регенерации слизистой оболочки бронхов [10]. Продолжительное лечение этим препаратом приводит к уменьшению гиперплазии слизеобразующих клеток бронхов и нормализует мукоцилиарный транспорт. Исследование серосодержащих структур слизистой оболочки бронхов в процессе лечения мукодином выявило повышение содержания свободных сульфгидрильных групп в ней, что считается показателем, отражающим морфологическое восстановление мерцательного эпителия.
Имеющиеся в литературе данные об информативности определения содержания сульфгидрильных групп позволили сформулировать одну из задач нашего исследования — определение концентрации свободных сульфгидрильных групп в мокроте у больных ХНЗЛ. Мы предположили, что динамика содержания в мокроте сульфгидрильных групп должна отражать эффективность проводимой терапии и темпы достижения ремиссии. Содержание сульфгидрильных групп в мокроте 25 больных определяли методом титрования при помощи ртутной спиновой метки — 4-хлормеркур-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил, растворенной в спирте, до появления сигнала свободной метки на радиоспектрометре ЭПР. Концентрацию свободных сульфгидрильных групп выражали в моль/л. При определении содержания сульфгидрильных групп в мокроте у больных бронхиальной астмой и сопутствующим хроническим бронхитом до и после лечения выявлено их нарастание в фазе ремиссии. Содержание SH-групп в мокроте больных в фазе обострения составило от 10-4 до 0,5х10-4 (в среднем 0,34±0,03х10-4) моль/л, в фазе ремиссии — от 0,41х10-4 до 10-4 (в среднем 0,89±0,06х10-4) моль/л. Анализ данных литературы [11] и собственных результатов свидетельствует о наличии синхронной динамики содержания сульфгидрильных групп в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном содержимом, что дает возможность высказать предположение о «пришивании» дисульфидными связями молекул гликопротеинов слизи к поврежденной стенке бронха. Это подтверждается и тем, что у 10 наблюдавшихся нами больных с выраженной обструкцией дыхательных путей слизью, непродуктивным кашлем, у которых были неэффективны отхаркивающие средства, удалось вызвать обильное отхождение мокроты внутривенным введением унитиола, причем предыдущее ингаляционное введение его не дало эффекта. Это объясняется тем, что при внутривенном введении унитиол разрывает дисульфидные связи со стороны стенки бронха, секретируясь через нее, и тем самым как бы отделяет мокроту от стенки бронха, способствуя ее выведению. При ингаляционном же введении унитиол действует со стороны просвета бронха, не влияя на пристеночный слой слизи, и не дает отхаркивающего эффекта. Механизм фиксации молекул гликопротеинов слизи к поврежденной стенке бронха, с одной стороны, является защитным, так как предохраняет слизистую оболочку от дальнейшего повреждения, а с другой, — патологическим, так как способствует формированию выраженной обструкции. Ранее нами было показано [9], что обострение ХНЗЛ сопровождается нарушением показателей мукоцилиарного транспорта: скорости последнего, а также вязкоэластических, адгезионных и поверхностно-активных свойств мокроты; в состоянии ремиссии эти показатели улучшаются. Аналогичная динамика наблюдается и при определении содержания в мокроте SH-групп, что позволяет осуществлять контроль за проводимой терапией.
Отхаркивающие препараты мы назначали больным по дифференцированной схеме. При высокой адгезии мокроты больные получали препараты, стимулирующие образование сурфактанта (ласольван). При высоких вязкоэластических свойствах мокроты использовали производные тиолов — мукосольвин, унитиол. Эти же препараты применяли и при снижении в мокроте уровня SH-групп. В дополнение к этой терапии назначали ежедневно ингаляции солевых растворов с помощью индивидуального ингалятора АИИП-1.
Исследование динамики содержания в мокроте сульфгидрильных групп позволило повысить эффективность отхаркивающей терапии и создать постоянный отток бронхиального содержимого. Проводимое под таким контролем лечение у 25 больных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом с выраженными нарушениями мукоцилиарного транспорта обеспечивало постоянный дренаж бронхиального дерева и значительно улучшало бронхиальную проходимость. Несмотря на различие в возрасте (15-54 года) и длительности заболевания (5-20 лет), у всех наших больных постоянное лечение отхаркивающими препаратами поддерживало длительную ремиссию заболевания — от 4 мес. до 1,5 года.Приводим наблюдение.
Больная Р., диагноз: бронхиальная астма, инфекционно-аллергическая форма, средней тяжести, хронический обструктивный бронхит. Больна 5 лет, последний год — инвалид 2 группы в связи с непрерывно рецидивирующим течением заболевания (4-5 обострений в год). Трижды находилась в отделении реанимации по поводу астматического статуса. При поступлении — клиническая картина бронхиальной астмы на фоне обострения хронического бронхита. Экспираторная одышка. В легких масса свистящих хрипов. Умеренная тахикардия (до 90 в минуту). В анализах крови лимфопения, увеличение СОЭ до 20 мм в час. Анализ мокроты: вязкая, гнойная, лейкоциты рыхло покрывают все поле зрения, единичные эозинофилы, много макрофагов. Исследование вязко-эластических свойств мокроты выявило их повышение до 2,2 отн. ед. (норма 1,0-1,2 отн. ед.). Больной назначали антибактериальные, бронхолитические отхаркивающие препараты, на фоне приема которых отмечена положительная динамика: улучшилась бронхиальная проходимость, уменьшились проявления воспалительного процесса. В анализе крови: лимфоциты 24%, СОЭ 10 мм/ч. Анализ мокроты: вязкая, слизистая, лейкоциты до 10 в поле зрения, эозинофилов нет, макрофагов немного.

Таблица 1. Спирометрические показатели и реологические свойства мокроты больной Р.

Время исследования ЖЕЛ, л. ОФВ1, л. ОФВ1, %. Вязкоэластические свойства
мокроты, отн. ед.
После выписки 3,95 2,08 52 2,2
После 2 мес. лечения 4,13 3,26 78 1,2
После 6 мес. лечения 4,12 3,42 87 1,2

После выписки больная продолжала лечение отхаркивающими средствами и ингаляциями беротека до 4 раз в день; ежедневно отмечала отхождение 50-70 мл невязкой мокроты слизистого характера. Постепенно состояние улучшилось и через 2 мес. после выписки она перестала употреблять ингаляционные симпатикомиметики (табл. 1). В течение года при постоянном применении отхаркивающих препаратов с небольшими перерывами (4-5 дней) больная не отмечала ни одного обострения заболевания, хотя трижды перенесла острые респираторные инфекции.
Эффективная отхаркивающая терапия в случаях выраженных нарушений мукоцилиарного транспорта может существенно улучшить бронхиальную проходимость без применения других лекарственных средств.
Больная С. 49 лет, диагноз: бронхиальная астма, инфекционно-аллегрическая форма I средней тяжести, поливалентная лекарственная непереносимость. Страдает бронхиальной астмой свыше 10 лет, обострения заболевания провоцируются простудами, нервными и физическими перегрузками. Последний год отмечает непрерывно рецидивирующие приступы удушья, непродуктивный кашель. Пользуется ингаляциями симпатикомиметиков до 10 раз в сутки, однако облегчения они не приносят. Больная не переносит ряд антибиотиков и других лекарственных препаратов, поэтому антибактериальную терапию ей не назначали. Больная получала отхаркивающую терапию под контролем содержания SH-групп в мокроте. На 7-й день лечения увеличилось количество мокроты до 50 мл в сутки, уменьшились приступы удушья и кашель, снизилась потребность в симпатикомиметиках. Через 2 мес. лечения выявлена значительная положительная динамика спирометрических показателей (табл. 2). После прекращения лечения у больной через 12 дней вновь уменьшилось количество мокроты до 20 мл в сутки. Клинических проявлений нарушения бронхиальной проходимости не отмечалось, однако при спирометрическом исследовании выявлено ухудшение бронхиальной проходимости. При исследовании мокроты выявлено возрастание вязкоэластических свойств.

Таблица 2. Спирометрические показатели и реологические свойства мокроты больной С.

Время исследования ЖЕЛ, л. ОФВ1, л. ОФВ1, %. Вязкоэластические свойства
мокроты, отн. ед.
До лечения 2,56 2,11 82 2,2
Через 2 мес. лечения 3,16 2,75 87 1,25
После прекращения лечения 2,89 2,3 83 2,5

Приведенные примеры показывают важность создания постоянного оттока бронхиального содержимого, что обеспечивается патогенетически обоснованной отхаркивающей терапией. Исследование динамики содержания сульфгидрильных групп в мокроте у больных ХНЗЛ позволяет повысить эффективность терапии отхаркивающими препаратами и обеспечить постоянный дренаж бронхиального дерева.

ЛИТЕРАТУРА

1. Биохимическая фармакология / Под ред. П.В. Сергеева. — М., 1982.
2. Ефимов А.С., Ткач С.Н. // Сов. мед. — 1981. — № 9. — с. 59-63.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 10-е изд. — М., 1985.
4. Мороз Л.А. // Вопросы клинической лабораторной диагностики. — М, 1973 — с. 133-136.
5. Плаксина Г.В. // Там же. — с. 140-142.
6. Торчинский Ю.М. Сера в белках — М 1977.
7. Тринус Ф.П., Скок В.И. // Нейрофизиология. — 1979. — № 6. — с. 593.
8. Тринус Ф.П., Бравер-Чернобульская Б.С., Чубенко А.В. и др. // Вести. АМН СССР — 1984. —№ 11. — с. 75-84.
9. Чучалин А.Г. Солопов В.Н. Колганова Н.А. // Препарат ласольван при лечении бронхолегочных заболеваний. — М., 1986. — с. 9.
10. Lauber В. // Krankenhausarzt. — 1983 — Bd 56, N 12. — S. 988-998.
11. Servin A.. Garcet S., Vu Ngoc Huyen Cohen Y. //J. Pharmacol. (Paris). — 1976 — Vol. 7, N 3. — P. 275-286
12. Wright M. Drummond G.Y. // Biochem Pharmacol. — 1983. — Vol. 32. — P 509-515.

THE ROLE OF SULPHUR-CONTAINING COMPOUNDS IN THE PATHOGENESIS
AND TREATMENT OF CNLD

V. N. Solopov, I. I. Reznikov, A. G. Chuchalin

Summary

The role of sulphur-containing compounds in the pathogenesis of internal diseases, and chronic non-specific lung diseases (CNLD) in particular, has been discussed. Data are given on the use of agents whose mechanism of action is based on interaction between sulphur-containing groups of organs and tissues. The diagnostic significance of determination of the concentration of free sulphhydryl groups in the patients' organism is discussed. Data are given on the dynamic changes in the content of sulphhydryl groups in the sputum of CNLD patients. Clinical examples are discussed.

«Клиническая медицина», 1988, №6 с. 60-63.